Molecular Cancer |单细胞多组学揭示 FABP1+RCC脂肪酸重编程下通过 PLG-PLAT 轴驱动肿瘤血管生成
肾细胞癌（RCC）预后较差，且被视为与脂肪酸代谢重编程相关的代谢性疾病，但目前对该领域的深入研究仍较缺乏。2025 年 6月 16 日，由福建医科大学第一附属医院研究团队在Molecular Cancer上发表了题为“Single-cell multi-omics reveals that FABP1 +?renal cell carcinoma drive tumor angiogenesis through the PLG-PLAT axis under fatty acid reprogramming”的研究。
通过单细胞转录组、空间转录组及bulk RNA seq队列等多组学数据，鉴定出以 FABP1 高表达为特征的脂肪酸代谢重编程亚群（FABP1 + 肿瘤），该亚群与患者不良预后相关，具有高脂肪酸代谢、促血管生成及高迁移等潜能。发现 FABP1 + 肿瘤与内皮细胞间存在新型 PLG-PLAT 功能轴，FABP1 通过脂肪酸代谢重编程可能激活相关信号通路（如 PI3K/AKT、MAPK/ERK 等），促进 PLG 表达，进而通过 PLG-PLAT 轴增强与内皮细胞的通讯，激活纤溶酶分泌，重塑细胞外基质，驱动肿瘤血管生成。此外，体内外实验证实，靶向 FABP1（如 Orlistat）与 TKI 联合治疗可协同抑制肾细胞癌进展，增强 TKI 疗效，为晚期肾细胞癌治疗提供新策略。
本研究通过单细胞多组学技术系统解析了肾细胞癌脂肪酸代谢重编程特征，揭示 FABP1-PLG-PLAT 轴在肿瘤血管生成中的关键作用，为肾细胞癌的分子分型、预后评估提供新标志物，同时提出 Orlistat 与 TKI 联合治疗的潜在方案，为晚期肾细胞癌精准治疗开辟新方向，具有重要的基础研究价值与临床转化意义。
研究结果
第一部分
单细胞RNA测序锁定高表达FABP1的肾细胞癌亚群，与患者预后关联明确代谢重编程核心肿瘤亚群
对34 例患者（19 例肾细胞癌、15 例正常邻近组织）的 120183 个单细胞数据进行分析，经降维聚类与注释，获得肾细胞癌及正常组织的细胞组成与分布（图 1A-E），并确定各细胞类型的 top5 标志基因（图 1F）。
图1 肾细胞癌的单细胞 RNA 测序图谱
对肿瘤样本的上皮细胞进一步聚类，结合 CNV 分析，将 C1、C2、C3、C4、C6、C7、C8 鉴定为肿瘤细胞亚群，C5、C9 为非肿瘤上皮细胞（图 2A-B） ；通过 “HALLMARK_FATTY_ACID_METABOLISM” 基因集评分，发现 Tumor C2 和 Tumor C3 显著富集脂肪酸代谢通路（图 2C-D）。对 TCGA-KIRC 队列bulk RNA 数据解卷积，生存分析显示 Tumor C2 富集的患者预后显著更差（图 2G），而 Tumor C3 无显著预后关联（图 2H）。通过差异基因分析与脂肪酸代谢基因集交集，确定 FABP1 为 Tumor C2 的关键标志基因，将其定义为 FABP1+Tumor，其余肿瘤亚群为 FABP1-Tumor（图 2I-K）。TCGA 队列中，FABP1+Tumor比例随肿瘤 T 分期升高而增加，转移组（M1）高于非转移组（M0），且与 TNM 分期相关，但与 N 分期无显著关联（图 2L）。
图2 识别影响患者预后的脂肪酸代谢重编程的肿瘤亚群（FABP1+Tumor）
第二部分
通过通路富集和轨迹分析，揭示FABP1+肿瘤具有脂肪酸代谢特征、促血管生成及迁移的功能
2.1 FABP1+Tumor的通路富集与分化轨迹
KEGG及GO富集分析显示，FABP1+Tumor亚群在氧化磷酸化、非酒精性脂肪肝疾病、ATP 合成偶联电子传递、脂肪酸分解代谢过程中显著富集（图 3A-B），体现其高脂肪酸代谢特征。“PROGENy” 通路富集分析也表明，FABP1+Tumor亚群在VEGF 通路中相对富集（图 3C）。HALLMARK_ANGIOGENESIS 和 GOBP_CELL_MIGRATION 基因集评分显示，FABP1+Tumor亚群评分显著高于 FABP1-Tumor，提示其具有促血管生成和高迁移潜能（图 3D-E）。轨迹分析显示，FABP1+Tumor与 FABP1-Tumor具有完全不同的分化轨迹，FABP1+Tumor出现在伪时间分析的后期（图 3F-J）。进一步分析发现，从 NAT 向 FABP1+Tumor分化过程中，UBE2B、MIOX 等基因表达上调，且 “有机化合物氧化能量获取”“脂肪酸代谢过程” 等显著富集（图 3K），进一步印证其高脂肪酸代谢与高能量产生特性。
图3 FABP1+Tumor的通路富集和分化轨迹
2.2 FABP1+Tumor的细胞通讯特征
细胞通讯分析显示，FABP1+Tumor中成纤维细胞与上皮细胞、上皮细胞与内皮细胞的通讯强度相对更高（图 4A-C）。配体 - 受体通讯网络分析表明，FABP1+Tumor通过 PLG-PLAT 和 APOE-PLAT 信号通路与内皮细胞建立更强通讯，且配体活性更高（图 4D） ；FABP1+Tumor中 PLG 和 APOE 表达显著上调（图 4E-F），其预测靶基因为 ERG1 和 FOS（图 4G）。
图4 FABP1+Tumor与其他肿瘤亚群之间的细胞通讯分析
第三部分
利用细胞通讯分析和空间转录组，发现FABP1+Tumor与内皮细胞的紧密空间关联及PLG-PLAT信号轴的关键作用
3.1 FABP1+Tumor的转录因子与空间转录组特征
转录因子分析发现，ETV2 在 FABP1+Tumor中高表达（图 5A），pySCENIC 分析证实 ETV2 是调控 FABP1 的关键转录因子，可能在 FABP1+Tumor上游调控中起核心作用（图 5B）？占渥甲榉治鱿允，对 T3 期肾细胞癌组织（如 RCC_c7）进行 HE 染色与 FABP1 表达定位（图 5C-D），基于斑点细胞组成将其分为 9 个生态位（图 5E-F），其中 niche9 为肿瘤核心区域，富集肿瘤细胞 ；FABP1+Tumor与内皮细胞在 niche9 中分布紧密（图 5G） ；“MistyR” 共定位分析表明，FABP1+Tumor与内皮细胞的空间共定位强度显著高于 FABP1-Tumor（图 5H）。
图5 FABP1+Tumor的转录因子和空间转录组谱
3.2 FABP1+Tumor与内皮细胞的空间关系分析
“MistyR” 分析显示，FABP1+Tumor与内皮细胞、成纤维细胞空间邻近性高（图 6A） ；将 PLAT、PECAM1、VWF 均阳性的区域定义为 PLAT+endothelial hotspots，发现 FABP1+Tumor与 PLAT+内皮细胞的空间相关性更强（图 6B），且 FABP1+Tumor hotspots与 PLAT+内皮细胞的距离显著小于 FABP1+ Tumors coldspots（图 6C-D）。
对空间转录组数据进行 NMF 分析，得到 20 个因子，其中仅 Factor1 在FABP1+Tumor中显著富集（图 6E），且主要定位于 RCC_c7 的肿瘤区域（图 6F）。Factor1 的高权重基因包括 MMP7、ENPP3 等（图 6G），这些基因在脂肪酸代谢、ECM - 受体相互作用、VEGF 信号通路等中显著富集（图 6H），进一步证实了FABP1+Tumor的高脂肪酸代谢重编程与高转移潜能特征。
图6 FABP1+Tumor与内皮细胞之间的空间关系
第四部分
体内外实验证实FABP1通过激活PLG-PLAT轴促进肿瘤血管生成，并在类器官模型中探索靶向该轴联合TKI治疗的潜力，实现从基础到转化的跨越
4.1 FABP1 在促进肿瘤血管生成中的作用
免疫组化分析显示，转移性肾细胞癌中 FABP1 水平显著高于非转移性肾细胞癌（图 7A） ；构建 FABP1 过表达的 786-O 和 OSRC-2 细胞系（图 7B），甘油三酯检测证实 FABP1 促进细胞脂质积累（图 7C）。FABP1 过表达肾癌细胞的条件培养液可显著增强人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的细胞形成与迁移能力（图 7D-E） ；临床队列分析显示，FABP1 高表达组患者内脏转移比例更高（图 7F）。
动物实验中，FABP1 过表达显著促进肾癌细胞在裸鼠体内的进展与转移，而重组人内皮抑素（Rh-Endostatin，一种抗血管生成药物）可逆转该效应（图 7H-J-K） ；油红 O 染色证实 FABP1 过表达增加肾癌细胞及肿瘤组织中的脂质水平（图 7G-I） ；CD34 染色与 PAS 染色显示，Rh-Endostatin 可显著阻断 FABP1 过表达对肿瘤血管生成的促进作用（图 7L） ；FABP1 敲除细胞系中 PLG 表达显著降低，小鼠模型拯救实验表明 PLG 过表达可逆转 FABP1 敲除对肾细胞癌进展的抑制作用。
图7 FABP1在促进肿瘤血管生成中的作用
4.2 FABP1 + 肾癌细胞通过激活 PLG-PLAT 信号轴驱动肿瘤血管生成
ELISA 检测与 qRT-PCR 显示，FABP1 过表达的肾癌细胞分泌 PLG 水平及 PLG mRNA 水平均显著升高（图 8A-B） ；构建 PLG 过表达肾癌细胞系与 PLAT 敲低 HUVECs（图 8C-D），发现 PLAT 敲低可部分逆转 PLG 过表达肾癌细胞条件培养液对 HUVECs 管形成能力与迁移能力的促进作用（图 8E-H），且抑制其对 HUVECs 分泌纤溶酶的诱导作用（图 8I）。
Orlistat 可结合并抑制 FABP1 功能，且与酪氨酸激酶抑制剂（TKI，晚期肾细胞癌一线治疗药物）联合可能增强疗效 ；构建患者来源类器官（PDO）模型（图 8J-K），药物处理实验显示，Orlistat 与 Sunitinib（一种 TKI）联合治疗的肾细胞癌类器官死亡率显著高于单独用药组（图 8L） ；联合筛选表明，二者联合对肾细胞癌类器官活力具有协同抑制作用，Bliss 独立评分达 2.8，凋亡率较叠加效应增加 4.2 倍，提示该联合方案可能成为晚期肾细胞癌的潜在治疗选择。
图8 FABP1 + RCC 细胞通过激活 PLG-PLAT 信号轴驱动肿瘤血管生成
原文链接：
https://link.springer.com/article/10.1186/s12943-025-02377-9
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